左利き肝臓専門医ブログ

2016.04.20更新

今日は 悪玉アディポカインの代表選手について解説します


<TNFα IL-1β>

TNFα IL-1βともに
マクロファージが分泌する炎症を引き起こすサイトカインですが
肥満により誘導される大型脂肪細胞からも分泌されることが判明しました

TNFαは 
インスリン受容体からの細胞内シグナル伝達機構を抑制して
インスリン抵抗性をひき起こします

waru1

IL-1βは 
インスリンを分泌する膵臓のβ細胞の細胞死誘導作用により
糖尿病の病態形成に関わります


waru2


いずれも 悪玉アディポカインの代表選手と言えます


そこで TNFαそのものや IL-1βの受容体に対する抗体により 
それらの働きを消してしまうことで
肥満やインスリン抵抗性の改善を試みる治療が行われています

まだ著明な効果は報告されていませんが 今後の発展が期待されます



<RBP4>

RBP4は ビタミンAのトランスポーターで 肝臓と脂肪細胞が産生します

内臓脂肪が増えてメタボリックシンドロームになると
血中RBP4濃度が上昇し インスリン抵抗性を引き起こす
ことが明らかにされました

waru3

RBP4によるインスリン抵抗性の誘導は
骨格筋や肝細胞の細胞内インスリン情報伝達系の障害によると
考えられていますが

脂肪組織内に浸潤したマクロファージなどの免疫細胞に働きかけ
上述のTNFαなどの炎症誘導性サイトカインの産生を高め
そのために生じる脂肪組織内の慢性炎症の促進により 
インスリン抵抗性が誘導される機序も 明らかにされつつあります

waru4


また 食事療法や運動療法で減量すると血中RBP4濃度が低下します


RBP4遺伝子のプロモーター部位の遺伝子多型が糖尿病の発症と関連する
との報告もあり
遺伝因子としても機能している可能性があります


マウスを用いた研究では
ビタミンA誘導体を用いて血中RBP4を減少させると
脂肪組織内の炎症が改善し インスリン抵抗性の改善も見られ
ヒトでも同様の効果が得られるか注目されています



<DPP-4>

DPP-4という物質を 憶えておいででしょうか?

血糖値が高いときにはインスリンの分泌刺激作用を示しますが
血糖値が低いときはインスリンを分泌させず
糖尿病の新たな治療薬として大きく注目されているインクレチン
以前に紹介しましたが

そのときも説明したように
インクレチンはDPP-4により分解されてしまいます


waru5

ですから DPP-4阻害薬が糖尿病の治療薬として用いられていますが

なんとDPP-4も 脂肪細胞が分泌するアディポカインなのです


ヒトの脂肪細胞を分化・肥大化させると DPP-4を放出します

そして 肥満で内臓脂肪が増えると血中のDPP-4の量が増え
減量すると減少することが明らかになりました

また 血中DPP4値は
BMI 内臓脂肪量 脂肪細胞の大きさ 
インスリン HbA1c値と 正の相関を示し

善玉のアディポネクチンとは負の相関を示しました

dpp4obsity
そしてDPP-4は インクレチンを分解するだけでなく
脂肪細胞や骨格筋でのインスリンシグナル伝達障害により
インスリン抵抗性を促進します

waru6


このようにDPP-4は
*インスリン分泌を刺激するインクレチンを分解するだけでなく
*インスリン抵抗性も誘導します

そんなDPP-4が 
肥大化した脂肪細胞から分泌されるようになるのだから 
肥満により糖尿病が発症するのも納得がいきます


但し 
脂肪細胞が分泌するDPP-4がインクレチン分解にどれほど関与するか

また DPP-4阻害剤が
脂肪細胞のDPP-4分泌にどのような影響を及ぼすかについては 
まだ詳しくはわかっていません

今後の研究の展開を楽しみにしたいと思いますが
DPP-4まで分泌しているなんて 脂肪細胞は本当に侮れません!


そして そんなDPP-4が減量により減るのですから
体重を減らすことの重要性が ここでも再認識されました!



ということで
前回は善玉 今回は悪玉の 代表的なアディポカインについて解説しました

個々のアディポカインの作用機序は 分子レベルで詳しく解明されてきて
*善玉アディポカインそのものや 受容体を刺激する物質を用いた治療
*悪玉アディポカインに対する抗体などを用いた治療
が 動物実験で 盛んに試みられており
それらの一部は ヒトでの臨床研究もスタートしています


ただ ヒトの体の機能は 
多くの因子の相互作用により調節されています

これだけ多くの種類の 善玉アディポカイン 悪玉アディポカインが
どのように相互に影響しあって 
インスリン抵抗性や脂肪細胞の分化に関わっているのか

書き手が生きている間に その鳥瞰図を見ることが出来るのでしょうか?

いつかも書きましたが 分析より統合の方がはるかに難しい
ブレイクスルーが生まれることを 期待したいと思います



 

2016.04.19更新

脂肪細胞から産生されるアディポカインが 
肥満 糖尿病 動脈硬化などの病態に関わることを説明してきましたが

どのようなアディポカインが どのような働きをして関与しているのか?

600種類以上もあると報告されているアディポカインのうち
代表的なスター選手について説明します

まずは 善玉アディポカインから


<レプチン>

レプチンは アディポカイン研究の黎明期に発見されたもので
1994年に発見・同定されてから 既に20年以上が経過しています

体脂肪を減らして肥満を抑制する働きがある 善玉アディポカインですが


lep1


多くの肥満患者さんでは 血中レプチン濃度が高いにもかかわらず 
レプチンに対する反応性を失っているために
機能が発揮できていないことが明らかにされました

lep2


糖尿病でのインスリン抵抗性のように 
レプチン抵抗性という状態が 肥満の病態に関わっているのです


インスリンにしてもレプチンにしても
モノは分泌されているのに 反応性がなくなるという現象
病態に関与するのは とても興味深いことです

どうして そんな現象が起こるのかな?
ヒトの体は ホントに不思議です、、、 


さて レプチンの働きで特徴的なのは 食欲の制御です

消化管や血液などでの栄養情報を 脳の視床下部にある食欲制御中枢に伝え
その結果 食欲が抑制されます

leptin3

しかし 肥満患者さんでは前述したレプチン抵抗性があるため
食欲抑制作用も発揮されていません

現在 レプチンを抗肥満薬として用いることができるようにするために
レプチン抵抗性を解除するさまざまな試みがなされています



<アディポネクチン>

アディポネクチンは レプチンに次いで 1995年に同定された
脂肪細胞から最も多量に分泌されるアディポカインです

肥満がない状態で多く存在する 小型脂肪細胞から分泌され

インスリン感受性を高めて 糖の代謝を促進するとともに
抗肥満 抗炎症作用 抗アポトーシス作用なども有しています

また 血管拡張作用を持ち 血圧上昇を抑制します


adiponectin1


このように アディポネクチンは 体に良い作用を有する
代表的な善玉アディポカインです


しかし 内臓脂肪が蓄積して脂肪細胞が肥大化してくると 
その分泌量が低下してきて 

adiponectin2


その結果として 糖尿病や高血圧が誘導されてしまいます


adiponectin3


実際に 肥満 糖尿病などの患者さんでは血中アディポネクチン値が低く
心筋梗塞などのリスクを反映する
バイオマーカーとしての意義が認められています

また 血中アディポネクチン値が高い人は寿命が長いという報告もあります

こうしたことから 以前ご紹介したように
アディポネクチンそのものや アディポネクチン受容体の刺激物質
肥満 糖尿病 動脈硬化の治療薬として期待され 開発がすすんでいます



<BMP-7・BMP-4>

BMP-7とBMP-4は 善玉アディポカインの新たなスター候補です

脂肪細胞には 白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞があり

wb1

褐色脂肪細胞の方が エネルギーを消費してくれるので

wb2

白色脂肪細胞を褐色脂肪細胞に分化させることで
肥満を改善させようという治療の開発が試みられていますが

BMP-7 BMP-4は いずれも褐色脂肪細胞の分化誘導作用があるので
大きな注目を集めています

bmp0


さらに BMP-7には
レプチン非依存性の食欲抑制効果エネルギー消費促進効果もあるので
抗肥満薬としてBMP-7が利用できないか
さまざまな研究が現在進行形で行われています


<FGF-21>

マイオカインの解説でも登場したFGF-21ですが
BMP-7と同様に 白色脂肪細胞から褐色脂肪細胞への分化促進作用があり
インスリン抵抗性の改善作用も認められ

fgf211

やはり 善玉アディポカインの新たなスター候補といえます

なんといっても 
*アディポネクチンの分泌促進作用
*レプチン感受性の増強作用

が最大の魅力で

fgf212

肥満や糖尿病治療へのFGF-21アナログの臨床応用が 既に試みられています


このように レプチン アディポネクチン という 
代表的な善玉アディポカインに加え

BMP-7 BMP-4 FGF21 などの
褐色脂肪細胞の分化促進
レプチン アディポネクチンのヘルプ
といった新たな作用を有する善玉アディポカインが見出され

これらを用いた治療が 積極的に試みられつあります



2016.04.13更新

脂肪組織が分泌するアディポカインは 
糖尿病動脈硬化の病態形成に深く関わっています

この事実が判明して以来 糖尿病や動脈硬化の病態の考え方が
大きく変わったといっても過言ではありません


さて 世の中では色々なものを 善玉と悪玉に別けます

たとえば コレステロールは
*悪玉コレステロール(LDL)
 : 血管壁にコレステロールを運んで蓄積させて 動脈硬化を促進する
*善玉コレステロール(HDL)
 : 血管壁からコレステロールを取り去り 動脈硬化を防ぐ
に別けられます

以前 話題にした 今が旬の腸内細菌
*善玉菌
 : 健康に良い影響を及ぼすビフィズス菌など
*悪玉菌
 : 有害物質を産生するウエルシュ菌など
に別けられます


アディポカインも 善玉と悪玉に別けられます

adipo4


動脈硬化を促進させて
糖尿病の原因のひとつであるインスリン抵抗性を促進するのが
悪玉アディポカイン (代表例は TNF-α PAI-1など)

逆に 動脈硬化を予防して インスリン抵抗性を改善するのは
善玉アディポカイン (代表例は アデイポネクチン レプチンなど) 

アディポネクチンは 運動模倣薬の話題のときにでてきました


脂肪細胞は 
善玉アディポカインも悪玉アディポカインも 両方とも産生しますが
そのバランスが 状況によって異なってくるのがポイントです

善玉を悪玉よりたくさん分泌すれば 糖尿病や動脈硬化にはなりませんし
善玉より悪玉の分泌が多ければ 糖尿病や動脈硬化になってしまいます


では 善玉と悪玉の産生バランスは どのような状況で変化するのでしょう?

察しの良い読み手の方は もう答えが想像できているかと思いますが


肥満 特に内臓脂肪が蓄積してくると 脂肪細胞が肥大化し

adipo5


それにともない 各種アディポカイン遺伝子の発現パターンが異なってきて

*善玉アディポカインの分泌が減り 
*悪玉アディポカインの分泌が増えてしまう のです

adipo6


また 肥満により 
脂肪組織内に炎症を促進するタイプの免疫細胞の浸潤が見られ
それにより慢性的な炎症が生じてきます

肥満のない状態の脂肪組織内には
炎症反応を抑制するタイプの免疫細胞(M2マクロファージ Treg iNKTなど)が
多く存在していますが

肥満になると 抑制性の免疫細胞が減り
炎症を促進するタイプの免疫細胞(M1マクロファージ CD8・T細胞など)が
外部から脂肪組織内に浸潤してきます

adipo8


こうした現象は 肥満にともない変化した脂肪細胞が
炎症を起こす免疫細胞を引き寄せるアディポカインを産生するため
と考えられます


一方 アディポカイン以外にも
脂肪細胞から放出される脂肪酸(FFA)や 肥満を促す高血糖状態
マクロファージなどの炎症性免疫細胞を活性化する機序も考えられています

adipo9


このように 
脂肪酸などの代謝産物が
マクロファージなどの免疫細胞を活性化するというアイデア
従来はほとんど考えられていなかったことで

肥満を誘導する代謝動態と慢性炎症のリンクを説明する機序として
非常に興味深いものがあります


いずれにせよ 肥満により誘導された脂肪組織内の慢性炎症は
脂肪細胞そのものの機能に影響を及ぼし
最終的にインスリン抵抗性が促進されると推測されていますが

今日の話題の本筋である
肥満にともなって 脂肪細胞のアディポカイン産生パターンが 
善玉から悪玉に変化する現象に
脂肪組織内の慢性炎症が どのように絡んでいるかは
とても興味深い点です


ということで

肥満になると 
*脂肪組織内に慢性炎症が起こり
*脂肪細胞のアディポカイン産生パターンが善玉から悪玉に変化する

そのために 糖尿病や動脈硬化が促進してしまうという流れを
ご理解いただけたかと思います

adipo7

毎度のことで恐縮ですが
諸悪の根源は 食べ過ぎ・運動不足による肥満
ということで

ダイエット中の皆さん 頑張りましょう!


次回は 具体的にどのような種類のアディポカインが
糖尿病や動脈硬化に関与しているか説明します



 

2016.04.12更新

肥満になると 糖尿病や生活習慣病になる原因として
最も注目されているのが
 
脂肪組織から産生されるアディポカインです

アディポカインは 脂肪組織が分泌するホルモン様の物質で
全身の多くの臓器に働きかかけて さまざまな作用を発揮します


以前 筋肉が産生するマイオカインについて説明したときも言及しましたが
内分泌器官以外の臓器がホルモンを産生するなんて
昔は全く考えられていませんでした

脂肪組織は 単に脂肪がたまったぶよぶよした役に立たない塊

adipo1


と思われていましたが

1990年代に 皮下脂肪や内臓脂肪の網羅的遺伝子解析が行われ

脂肪組織にはタンパク質を分泌する遺伝子が
数多く含まれていることがわかり

にわかに注目を集めるようになり

やがて実際に 脂肪組織が分泌しているホルモン様物質が同定されて
アディポカインと呼ばれるようになりました


筋肉が産生するマイオカインや 肝臓が産生するヘパトカインが同定されたのは
2000年代に入ってからですから
非内分泌臓器が産生するホルモンの先駆けのような存在といえます

ですから アディポカインが発見された当時の驚きは
マイオカインやヘパトカインのときとは 比較にならないほど大きかった

まさか 脂肪の塊がホルモンを産生しているなんて!


その後 次々と新しいアディポカインが同定されて
現在ではその数は 600種類にも及んでいます

adipo2

しかも 同定されたアディポカインの機能を調べていくうちに
アディポカインは非常に多岐にわたる作用を有していることが判明しました

まず アディポカインが作用する臓器ですが
脳 肝臓 骨格筋 心臓 血管内皮細胞 膵臓のβ細胞 免疫細胞など
全身の多くの臓器に作用して さまざまな影響を及ぼします

adipo3


具体的には

*食欲のコントロール
*インスリン感受性 インスリンの分泌 
*糖代謝 脂質代謝
*血管内皮細胞の増殖と機能
*動脈硬化
*血圧のコントロール
*免疫反応
*炎症反応

といった 実に多種多様な生体反応に関与します

もちろん 1種類のアディポカインが 
これら全ての作用を発揮するわけではなく

個々のアディポカインが それぞれ特有な機能をいくつか発揮しています


ということで 
多くの種類のアディポカインが さまざまな働きをしているのですが

あまりに多種多様で いったい何がどうなっているのやら
という感じも 正直言ってあります

脂肪組織が侮れないことは わかりましたが
同じ臓器に働いたり 同じ作用を発揮するアディポカインが
それぞれ複数あったりするので 複雑で 解析が難しい


そんな中で 現在 特に注目されているのが
アディポカインと肥満 糖尿病 動脈硬化との関連です

次回は その点について詳しく説明します



 

2015.03.20更新

白人とラテン系 どちらの女性がお好みですか?  
そうだなぁ 個人的には、、、という話題ではありません(苦笑)

倹約遺伝子を有していると基礎代謝量が落ちるとご紹介しましたが
なんでそうなるのよ? と疑問に思われた方も多いと思います

倹約遺伝子と基礎代謝量の関係を語るには 
その前に脂肪細胞について知っておく必要があります

 a

脂肪細胞にも種類があるのですよ!

大きさや機能の違いにより 
白色脂肪細胞 と 褐色脂肪細胞 の2種類に分けられます

 a

白色脂肪細胞
過剰な脂質や糖分を中性脂肪として自らの内部にため込む細胞で 
エネルギー貯蔵庫として働きます

皮下や内臓周囲など全身のいたるところに分布し
直径は70-90μm 
脂肪をためすぎて肥大してくると130-150μmまで大きくなります

この細胞の大きな特徴は 
アデイポカインというホルモン様の物質を産生することで
そのなかにはインスリン抵抗性や慢性炎症を誘導し 
糖尿病や動脈硬化を引き起こす厄介なものが含まれています

またBmal1という分子を発現していますが 
この分子の発現が増加すると 細胞内の脂肪蓄積量が増えます
この分子は22時以降に発現が急増するので 
夜中に食べると太りやすい原因のひとつと考えられています


もう一方の褐色脂肪細胞は 
白色脂肪細胞より小さく 数も白色脂肪細胞ほど多くはありません
(アングロサクソンの女性は大柄で ラテンの女性は小柄なのと同じ、、、
 何度もゴメンナサイ:再苦笑)

肩甲骨 首筋 心臓 腎臓の周囲に存在し 
細胞内にミトコンドリアが多く存在するのが特徴です

この細胞は 白色脂肪細胞から遊離された脂肪を取り込んで 
ミトコンドリア内で熱エネルギーに変換
します

だから褐色脂肪細胞が多い人は エネルギー代謝が活発で太りにくい
(やっぱりラテン女性は情熱的でスタイルも良い、、、 
 ゴメンナサイ もうしません:再々苦笑)

 a

さて ようやく倹約遺伝子との関連に話しが進みますが

脂肪細胞の働きは 
交感神経から分泌されるアドレナリンによって調節されています

脂肪細胞には 
アドレナリンが結合するアドレナリンβ3受容体(β3AR)が発現しています

アドレナリンβ3受容体 覚えていますか?
遺伝子に変異があると基礎代謝量が落ちてしまう 倹約遺伝子の代表選手ですね

白色脂肪細胞では β3ARに結合したアドレナリンの作用により
細胞内に溜まった中性脂肪を分解するリパーゼ
有酸素運動を20分以上続けると活性化されてくる奴です!)が活性化され
中性脂肪は脂肪酸に分解されて 脂肪酸は肝臓や褐色脂肪細胞に運ばれます

で β3AR遺伝子が変異すると β3ARの働きが落ちるので 
白色脂肪細胞内の脂肪分解が上手くいかないし 
褐色脂肪細胞に脂肪酸も運ばれない

 a


一方 褐色脂肪細胞では 
アドレナリンの作用によりUCP1遺伝子の発現が増強される

UCP1 覚えていますか?
その遺伝子に変異があると脂肪の代謝が落ちてしまう 
これも倹約遺伝子の代表選手でしたね

通常は UCP1はミトコンドリアに運ばれて 
そこで脂肪が燃やされエネルギーに変換されます


しかしUCP1遺伝子に変異があると 
UCP1の働きが落ちるので 脂肪も燃やされずエネルギーも産生されない

 a


またβ3AR遺伝子に変異があると 
アドレナリンが作用しないので UCP1発現も増強されない

そうした事情の積み重なりにより 
余計に褐色脂肪細胞で脂肪が燃やされなくなるわけです


ということで 倹約遺伝子に変異があると基礎代謝量が落ちるのは
白色脂肪細胞における脂肪分解が滞る 
褐色脂肪細胞におけるエネルギー産生(基礎代謝)が低下する
という 各脂肪細胞における事情によるわけです  


ちなみに 
脂肪を燃やして基礎代謝量を増やす褐色脂肪細胞が増えると好都合ですが
運動により褐色脂肪細胞の数が増加することが明らかにされています
(このときに増える細胞は 褐色脂肪細胞と性質が似たベージュ脂肪細胞という
 第3の脂肪細胞である可能性も指摘されています)

この現象にはイリシンというホルモンが関与し
イリシンは運動のみならず寒さによっても活性化されると言われています

ですから 寒いところで運動すると 
より効率よく脂肪を燃やすことができる、、、かな?(笑) 


ということで今日のメッセージは 白人女性よりラテン系の女性の方が魅力的!

 aa


あ そういう話ではありませんでしたね 
(最後まで どうもスミマセンです、、、)

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