左利き肝臓専門医ブログ

2016.09.29更新

腸内細菌叢について解説したとき
糖尿病などと腸内細菌叢プロファイルの変化の関連について説明しましたが


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腸内細菌叢の変化
機能性胃腸障害の病態にも関与していると推定されています


まず ストレスにより腸内細菌叢プロファイルが変化します

ストレスは 有害菌の増加 有益菌の減少方向に作用するとされ

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ストレス時に消化管局所で放出されるカテコラミン
有害菌を増やす機序が想定されています


一方 変化した腸内細菌叢プロファイルは
視床下部―下垂体―副腎系によるストレス応答の反応性に
影響を及ぼします

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腸内細菌叢が脳に影響を及ぼす機序は いくつか想定されています

まず 腸内細菌が 腸管の神経細胞を活性化させます

消化管から脳に情報を伝達する神経細胞には
細菌成分を認識して細胞機能に影響を及ぼす
TLR4という受容体が発現していて

腸管内に TLR4に認識されるLPSという細菌成分を注入すると
腸管の神経叢が活性化されることが明らかにされています


また 腸内細菌は 腸管でのセロトニン産生を促します

腸内細菌の嫌気性菌が
食物中の繊維性成分を分解してできる短鎖脂肪酸は
腸管のセロトニン産生性EC細胞を刺激し セロトニン産生を促します

セロトニンは前回説明したように 消化管の運動を促進し
さらに迷走神経を介して脳の延髄に情報を伝達します

EC細胞は 複数の種類のTLRを発現していますから
さまざまな種類の腸内細菌の成分が EC細胞を刺激して
セロトニンを分泌させる可能性も示唆されています


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このように

腸内細菌成分そのものや 腸内細菌により分解された代謝産物が
消化管から脳への情報伝達に影響を及ぼしたり

消化管局所でセロトニン分泌を促し
消化管運動に影響を及ぼすと考えられます


腸内細菌が産生に関与する 脳への情報伝達に影響を及ぼす物質としては
上述の短鎖脂肪酸や GABA ポリアミンなどの生理活性物質が
候補として考えられています



また腸内細菌叢のプロファイルは 腸管からの情報伝達のみならず
さまざまな中枢機能や行動に影響するとされていて

腸内細菌により変化するホルモン産生や免疫反応などが
関与すると推定されています

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実際に過敏性腸症候群の患者さんと健康な方を比較すると
腸内細菌叢のプロファイルが異なることが報告されています

しかし 過敏性腸症候群の患者さんで
どのような腸内細菌が増えているか 減っているかは
報告によって異なり
病気に特異的に増減している細菌は同定されていません


一方で ビフィズス菌などのプロバイオテイクス
腸内細菌叢のプロファイルを是正する働きを有していますが

機能性胃腸障害の患者さんに投与すると
消化管症状のみならず うつや不安障害の改善もみられることが報告され
広く治療に用いられています



以上より

機能性胃腸障害の病態形成への
腸内細菌叢プロファイルの変化の関与が推定され

一部の症例でプロバイオテイクスの有効性も認められることで
そうした推定が裏付けられると考えられます


今後は 疾患特異的に増減している腸内細菌の種類が同定され
病態がより詳細に解明されるとともに

症状を緩和するだけでない
根本的な治療法が開発されることを期待したいと思います



2015.04.13更新

腸内細菌叢シリーズの最後に 治療への応用をご紹介します

糖尿病や肥満に特異的な腸内細菌叢の乱れを是正する治療法は
未だ開発されていませんが

腸内細菌叢の非特異的な調整を目指した治療は既に行われています

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プロバイオティクス
とは 
腸内細菌叢を改善する つまり有害な腸内細菌の増殖を抑えバランスを整えることで
ヒトの体に良い影響をもたらす生きた微生物 微生物代謝物を含む添加物です

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ラクトバチルス

腸内の糖鎖を代謝して乳酸を産生させ 
乳酸は他の細菌により短鎖脂肪酸に変換されます
また脂肪細胞の成熟化を促し体脂肪量を減少させ 
インスリン感受性も上昇させます

ビフィズス菌
糖質を代謝して 乳酸や短鎖脂肪酸の酢酸を産生させます


それ以外にも プロバイオティクスによる肥満抑制には
・腸管での脂質吸収の抑制
・脂肪組織での脂肪分解の促進
・脂肪組織への脂肪酸の移行の抑制
・交感神経活性化による脂肪分解の促進
といった ヒトの脂質代謝に直接働きかける作用も関わると報告されています

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こうしたプロバイオティクスの投与による糖尿病や肥満の治療が
試みられつつありますが
注意すべきは 
プロバイオティクスの抗肥満効果は高脂肪食摂取下では機能しないことです
つまり 食事内容に気をつけないといくらプロバイオティクスをとってもダメ ということです


プレバイオティクスと呼ばれる物質も注目されています

これはプロバイオティクスの働きを助ける難消化性の食品成分
胃では消化されず腸内でプロバイオティクスのエサになります 

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ビフィズス菌などの善玉菌だけを増やし 
腸内細菌叢の乱れを整え 
短鎖脂肪酸
GLP-1などの有益な物質を増加させます

これらの機能により体脂肪が減少すると言われています

食物繊維のイヌリンオリゴ糖フルクトオリゴサッカライド ガラクトオリゴサッカライドなど)が代表的なもので
プロバイオティクスと一緒にとると効果的とされています


一方 疾患特異的に悪さをする腸内細菌はわからないけれど
腸管細菌叢そのものを 健康な人のそれと取り換えてしまおうという治療法が
糞便微生物相移植治療(Fetal Microbiota Transplantation : FMT)です

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健常人の腸内細菌叢を内視鏡により患者さんの腸に移植するもので
難治性のクロストイジウム・デイフィシル感染症過敏性腸症候群での有用性が報告されています

しかし腸内細菌叢全てをざっくり移植するため非特異的で 
安全性等も含めまだまだ詰めるべき点は多く
前回ご紹介したような 
肥満のドナーから腸内細菌叢を移植されたレシピエントが肥満してしまう
といった副作用報告もあります

いずれにせよ 10年後にこの分野の研究がどこまで発展し
どのような臨床応用が試みられているかとても楽しみです

2015.04.10更新

腸内細菌叢の「乱れ」 がさまざまな病気の発症に関与している
と考えられています

「乱れ」 とはどんなことかというと
・構成する細菌の種類が減る
・正常状態では多い細菌が減り 逆に少ない細菌が増える
といった現象です

特に短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌の減少が注目されています

では腸内細菌による短鎖脂肪酸の産生が減少すると 
どうしてマズいのでしょう?

前にお話ししたように 
短鎖脂肪酸は腸内細菌による食物繊維の発酵により産生されますが
以下に示す機序により 代謝を促進し 脂肪の蓄積を抑制しています

短鎖脂肪酸がその機能を発揮するときは まずその受容体に結合します
受容体は2種類あって

受容体:GPR41
脂肪組織 腸管 交感神経系に発現しており
交感神経系に発現しているGPR41に結合すると交感神経系が活性化され 
心拍数や体温を上げてエネルギー消費量を増やします

受容体:GPR43
脂肪組織 腸管に発現しており
腸管のL細胞に発現するGPR43に結合すると 
インスリン分泌を刺激するGLP-1(インクレチン)の分泌を促進
インクレチンは糖尿病治療のトピックになっている物質です)
インスリン感受性を増強して 体内のエネルギー消費量を増やします

また 脂肪組織に発現するGPR43に結合すると
エネルギー消費を増やすレプチンの脂肪細胞からの産生が増加するとともに
脂肪細胞でのインスリンシグナルが抑制され 
糖や脂肪酸の取り込みによる脂肪細胞の肥大が抑制されます
内臓脂肪白色脂肪細胞の話を思い出してください)

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短鎖脂肪酸はこうした代謝促進 肥満抑制といった重要な働きをしているので
生活習慣病にとっては 
腸内細菌が短鎖脂肪酸をたくさん産生してくれた方が好都合ですが
逆に減少すると 
エネルギー消費量を減らし脂肪蓄積の促進をもたらしてしまうので 
生活習慣病のリスクになります

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こうした有益な働きを有する短鎖脂肪酸を増やそうと 
頑張って食物繊維を摂取しても 
食物繊維から短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌が少ない腸内環境では 
その努力は無駄になってしまうのです 

腸内細菌叢の「乱れ」が侮れないことが 少しイメージできたでしょうか?

では 具体的な病気との関連をみてみましょう

<肥満と腸内細菌叢の乱れ>

最初に太った姉とやせた妹の腸内細菌を移植されたマウスの実験を紹介しましたが
肥満の人の腸内細菌叢は非肥満の人と比べると大きく異なり 
エネルギー吸収効率を上昇させる細菌が占める割合が多い

また 肥満の人の腸内細菌叢の多様性の低さも明らかにされています
太ったウンコは多様性が低いので 多様性の高いやせたウンコで置き換えることで 
太ったウンコの悪影響は消失したのです

さらに高脂肪食がこうした腸内細菌叢の乱れ 偏りを誘導する可能性が指摘されています

最初のマウスの実験で示されたように 
高脂肪食を与えるとやせた人の腸内細菌叢の肥満を抑制する効果が消失してしまいます

つまり腸内細菌叢と肥満の関わりは 
食事内容にも大きく影響される 規定されている可能性がある
のです

また減量によりこの乱れが是正されるというデータもあります

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肥満の人の腸内細菌叢に関しては こんな興味深い事例も報告されています

クロストイジウム感染症という難治性反復性の感染症には
正常な人の腸内細菌叢を糞便移植により移植する治療が非常によく効きますが
自分の娘(肥満者)から糞便移植を受けた女性が 感染症は良くなったものの
治療前は痩せていたのに移植後に徐々に体重し始め 
移植1年半後には病的肥満になってしまったのです 

肥満の人の腸内細菌叢 まさに恐るべしです

さらに以前に肥満に対する外科手術のことを紹介しましたが
マウスの実験では 胃を縮小させる肥満手術を受けると
腸内細菌叢がやせ形のそれに近くなる
と報告されています


<糖尿病と腸内細菌叢の乱れ>
糖尿病患者さんの腸内細菌叢では 
悪玉菌の増加 短鎖脂肪酸(特に酪酸を産生する細菌の減少もみられます

酪酸の減少により 腸管上皮のバリア機構が破綻して
腸管内にあるLPSという炎症惹起性物質が血中に移行
脂肪組織や膵臓で持続的な微小炎症が起こり 
この慢性炎症がインスリン抵抗性を誘導する可能性が考えられています

慢性炎症が糖尿病を起こさせるというアイデアは なかなか興味深いもので
またの機会に詳しくご紹介したいと思います

 924

で この減少は糖尿病を発症する以前から存在しています
それによりエネルギー吸収効率が上昇し 
肥満や耐糖能異常が誘導されるのでは?と推測されています

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さらに 食事や治療によって腸内細菌叢が変化を起こすことも報告されており

糖尿病を引き起こすような動物性脂肪 飽和脂肪酸の多い食事は 
上述した短鎖脂肪酸(酪酸)を産生する細菌を減少させる

糖尿病治療薬のビグアナイドは 
腸内細菌叢の乱れを是正すること
が明らかにされています


<その他の病気と腸内細菌叢の乱れ>
肥満や糖尿病といった代謝に関連する病気のみならず
うつ病などの精神疾患と腸内細菌叢の乱れの関連が明らかにされています

これは脳腸相関という脳と腸管の相互作用を 
腸内細菌叢の乱れが修飾しているためと考えられています

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このように 
さまざまな病気における腸内細菌叢の乱れが明らかにされていますが
具体的にどのような腸内細菌がどのような悪さをしているかは
未だ明らかにされていません

原因になりそうな現象は把握されつつあるものの 
それを治療に結びつけるまでには至っていないのが現状です

2015.04.08更新

人の腸内には膨大な量と種類の細菌が存在していますが
オギャーとお母さんから生まれてきたばかりの赤ん坊の腸内には
細菌は全く存在していません

いわば腸内無菌状態で 人は生まれてくるのです

お母さんの産道を通っている間に 腸は初めてさまざまな細菌に暴露され
その後も色々な細菌が侵入してきて 徐々に腸内細菌叢が形成されていきます

まず生後3~4日で 
体に良い影響を及ぼす善玉菌とされる 
ラクトバチルス(乳酸桿菌) ビフィズス菌が増えてきます

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その後の腸内細菌叢の形成は
・衛生環境 
・食事内容 
・抗生物質の使用 
などにより影響されます

抗生物質の腸内細菌叢形成への関与については前回ご紹介しました

中高年になると 善玉菌のビフィズス菌が減ってきて 
有害物質を産生する悪玉菌ウェルシュ菌が増えてきます
いわば 腸内細菌叢の老化現象ですね


ところで 善玉菌と悪玉菌 は何が違うのでしょう?

既にご紹介したように
腸内細菌は 人が食べて胃などで消化されたあとに腸に流れてくる消化物を食べています

人それぞれに食べ物の好みがあるように 
腸内細菌も細菌の種類ごとに好みが決まっていて
特定の菌は特定の消化された成分を食べる
そしてある細菌の排泄物が 他の細菌に食べられるという連鎖が形成されます

この過程で腸内細菌が作る物質の一部が腸から吸収されて 
人の健康状態に影響を与えます

良い影響を与える成分を作る菌は 善玉菌
悪い影響を与える成分を作る菌は 悪玉菌

善玉菌は腸内細菌叢の20~30%を占め 
病原菌の増殖を防いで整腸作用や吸収力を高めたり 
免疫活性を増強したり
します

ビフィズス菌乳酸桿菌がその代表ですが
下痢のときに処方するお薬の一部はこれらの善玉菌の成分です

一方 悪玉菌は全体の10%ほどで
アンモニア アミン フェノールといった有害物質を産生して
タンパク質を腐敗させたり
します

大腸菌 ウエルシュ菌などがその代表で 
前述したようにウエルシュ菌は加齢により増えてきます

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残りの60~70%は日和見菌

善玉菌が多いときはおとなしくしていて 
悪玉菌が増えてくると同調して悪さを始めます
バクテロイドスがその代表です

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うーん 日和見が多いのは 
人の世界も腸内細菌の世界も似たようなものでしょうか?(笑)

2015.04.07更新

腸内細菌叢はいったい何をしているのでしょう?

 a

腸内細菌叢は 以下の3点でヒトの健康管理に貢献しています

<食物からのエネルギー摂取>
人は腸内細菌の力を借りて食物からエネルギーを得ています

その代表例が食物繊維の消化です

人は食物繊維を消化する酵素を持っていませんが 
腸内細菌は食物繊維を嫌気的発酵により分解して
短鎖脂肪酸(酢酸 酪酸 プロピオン酸)を産生します

 a


短鎖脂肪酸は脂質や糖質の合成に利用されエネルギー源
になりますが
食欲を抑制するホルモンの分泌 脂質代謝の制御 抗炎症作用
といった重要な働きもあります

こうした重要な物質の産生に 腸内細菌叢は深く関わっています

<免疫機能の発達と機能の維持>
無菌的環境で育った腸内細菌がいないマウスでは
獲得免疫系で働くさまざまなT細胞(Th1細胞 Th17細胞 制御性T細胞)が減少しており
それらの細胞の分化や機能維持に腸内細菌叢は貢献しています

<感染防御>
乳酸菌が病原菌の増殖を抑制したり 上記のように獲得免疫系を分化させたり
腸管上皮細胞の物理的防御能を増強したりすることで 
腸内細菌叢は感染防御に関わっています

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このように人の健康管理に貢献している腸内細菌叢の形成は
環境により大きく影響されます

いちばん大きな影響を与えるのは食事内容です

人が食べる食事の消化物が腸内細菌のエサですから
食べる野菜の種類 食物繊維の量などにより 
腸内細菌叢の様子はかなり異なってきます

たとえば 高脂肪・低繊維食を食べている人はそうでない人に比べ 
Ⅰ型エンテロタイプに属する菌種が増え
低脂肪・高繊維食に変えると 
Ⅱ型エンテロタイプに属する菌種が増えてきます

このような菌種の増減が肥満や糖尿病発症に関与すると推測されています

また アルコール摂取量 運動量 睡眠時間なども影響を及ぼします


興味深いのが抗生物質

ヒトでは 生後1年以内に抗生物質を服用していると
炎症性腸疾患の発症率が上がる

マウスでは 若い頃に抗生物質を投与されると成長してから肥満になりやすい ことが報告されていて

こうした事実から 抗生物質が腸内細菌叢の乱れを誘導し
腸の病気や肥満が惹起される可能性
が示唆されています

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ところで 
最初に紹介した痩せた姉・太った妹のウンコを移植したマウスの実験で
痩せたマウスのウンコが太ったマウスのウンコに打ち勝ったわけは

痩せたマウスの腸内には色々な種類の細菌が存在しているのに対して
(特にバクテロイドスという菌の仲間が重要と推測されています)
太ったマウスの腸内には限られた種類の細菌しか存在していなかったためでした

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つまり 腸内細菌叢は多様な細菌から構成されている方が良いようで
抗生物質や抗菌剤の多用により必要以上に腸内細菌を殺してしまうのは 
細菌のレパートリーを減らしてしまい 良くないのかもしれません

抗生物質を服用したことがあるアメリカ人の腸内細菌の種類は
服用したことがないアマゾンの原住民の2/3しかないとの報告もあります
つまりアメリカ人の腸内細菌叢の多様性はアマゾン原住民に比べて低いわけです

あまりに清潔という環境は 
腸内細菌叢の形成にとっては良くないのかもしれません

2015.04.03更新

その重さは 1.5Kg (肝臓の重さとほぼ同じです)
その数は 100兆個 (ヒトの細胞の数の10倍です)
その種類は 500~1000種

これが腸内細菌叢のプロファイルです

 a


腸管(主に大腸)のなかでは 
こんなに多くの種類の こんなに沢山の細菌が 生活しています

どんな種類の細菌が どれくらいの量存在しているかは 人によって異なります

この腸内細菌の存在パターンを 腸内細菌叢と言います
沢山の細菌がお花畑のように存在しているので 腸内フローラ とも呼ばれます

 a


腸内細菌叢が様々な病気に関連していること
が 
ここ5年余りの研究により次々と明らかになり
今や医学全般における最もホットなトピックになっています

腸内細菌叢と病気の関連は 以前から興味がもたれ研究されていましたが
なかなか成果が得られませんでした

というのも これまでの研究方法は 
ウンコをほぐして遠心分離や濾過をして分離された細菌成分の培養により 
腸内にどんな細菌がいるか解析していました

はっきり言ってちょっと汚いし臭いし 時間も手間もかかる大変な作業です
そしてこんな大変な研究をもってしても 
腸内細菌叢の20~30%程度しか解析することはできませんでした

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しかし遺伝子解析の技術がここ10年ほどで飛躍的な進歩を遂げ
ウンコに存在している全遺伝子を網羅的に解析することが
次世代シーケンサーなどの先端機器を用いて出来るようになりました

 a


ウンコは腸内細菌叢の塊
ですが そのウンコの中の全ての遺伝子
16SリボソームRNA遺伝子という 個々の細菌の特異的マーカーを用いて解析し
ウンコの中にどんな種類の細菌がどれだけ存在しているか 
いっぺんに全てわかるようになったのです

 a


こうした方法を用いて 
太った人と痩せた人 健康な人と病気の人 
それぞれの腸内細菌叢を比較することが可能になり

さまざまな興味深い事実が明らかにされ始めました

どんなことが明らかにされたか紹介する前に 
次回は腸内細菌叢についてもう少し詳しく解説します

2015.04.01更新

姉はスリム 妹はデブ そんな一卵性双生児がいました

彼女達を見たある研究者が あるアイデアをひらめき 彼女たちに頼みました
「ねえ 君達のウンコを 僕にくれませんか?」

 a

えっ 今日はスカトロネタ? ついにそこに行く?
いえいえ 真面目な話ですから どうぞご安心を(笑)


姉妹からウンコをもらった研究者は 腸内細菌叢 の研究をしていました

腸内細菌叢 聞きなれないワードかもしれませんが 
今 この業界ではもっともホットな分野です

 a


研究者は姉妹からもらったウンコを用いて 3つの実験を行いました

@実験1
彼は姉妹からもらったウンコから分離した腸内細菌を
germ freeという無菌状態で飼育されているマウスの腸内に移植しました

すると 同じエサを食べて 同じくらい運動していたにもかかわらず
スリムな姉のウンコを移植されたマウスに比べ 
デブな妹のウンコを移植されたマウスは

皮下脂肪が厚くなり 体重も増えていたそうです

どーして?

@実験2
デブの妹のウンコを移植されたマウスと 
痩せた姉のウンコを移植されたマウスを 
同じケージで飼ってみました

マウスは同じケージで飼われているマウスのウンコを互いに食べますが

デブの妹のウンコのせいで太ったマウスは 
痩せた姉のウンコを移植されたマウスのウンコを食べると 
なんと痩せてきました

一方 痩せた姉のウンコを移植され太らなかったマウスは 
太ったマウスのウンコを食べても痩せたままでした

再度 どーして?

@実験3
実験2でみられた現象は 
食物繊維が多く飽和脂肪酸が少ない健康的なエサを与えていたときは
認められましたが

食物繊維が少なく飽和脂肪酸が多い太るエサを与えると 
認められなくなりました

再々度 どーして?

 a


いやー この実験を計画した研究者は
毎日マウスのゲージを見に行くのが楽しみで仕方なかったでしょうね(笑)

実験1の結果が明らかにしたことは
デブな人の腸内細菌はマウスを太らせるが 
痩せた人の腸内細菌はマウスを太らせない
つまり 腸内細菌が 太るか痩せるかを規定している

実験2の結果が明らかにしたことは
痩せた人の腸内細菌は 太った人の腸内細菌の太らせる作用を超克してしまう
つまり 痩せた人の腸内細菌の方が作用が強い

実験3の結果が明らかにしたことは
メタボにさせるような食事だと 
痩せた人の腸内細菌が発揮した肥満を防ぐ効果が消失してしまう
つまり 食事内容によって 腸内細菌が痩せさせる力は規定される

この論文を読んだとき 驚きましたよ!

どうですか? 腸内細菌叢の面白さを感じていただけましたか? 
ウンコ すごいかも?(笑)

”つかみ”はこれくらいにして ホントに面白いのはこれからですよ! 
To be continued !

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