中央区・内科・高橋医院の
健康のための栄養学に関する情報


時計遺伝子の代謝の日内変動への関与　
について説明しましたが

では　
さまざまな生活習慣病において
時計遺伝子の異常が　
どのように病態形成に関与しているのでしょう？

＜肥満＞

肥満者では

＊内臓脂肪でのBMAL1の機能が低下

＊単核球のBmal1の発現量が増加

していることが明らかにされています

また　マウス肥満モデルでは
肝や脂肪組織の
時計遺伝子のmRNA発現リズムの減弱がみられ

この異常は　
肥満や代謝異常の発現前から認められます

つまり　
結果ではなく原因である可能性がある



この原因として
エピジェネテイクスの関与が推察されていて

脂肪組織では
時計遺伝子のプロモーター領域の
ヒストンアセチル化が減少していることが
明らかにされています


いずれにせよ　
BMAL1の日内変動パターンが乱れると
インスリン分泌　グルコース放出作用が弱まり
血糖値の変動幅が正常時より大きくなって　
糖尿病が悪化しますから

肥満者が糖尿病になりやすい原因には
こうした時計遺伝子の異常も
関与している可能性があります


＜脂質異常症＞

＠脂質代謝関連酵素の発現は夜に多い

既にご説明したように
脂肪を合成する多くの酵素の遺伝子発現は
夜に多いのが特徴です

飢餓を経験してきたご先祖さまは
得られた栄養素を
夜間のエネルギー消費が少ない間に
脂肪に蓄えておくという
合理的な代謝システムを身につけ

現代人も
そのシステムを引き継いでいるわけです

ですから　夜に食べると太る

何度も繰り返しになりますが
ご先祖さまから受け継いだ体質には抗えません


で　前回解説したように
時計遺伝子の変異は
脂質代謝の異常をもたらします

コレステロール代謝は　
コレステロールの
＊合成
（律速酵素：HMGCoA還元酵素）と
＊分解
（律速酵素：コレステロール7α水酸化酵素CYP7A1）
のバランスで決まり

両律速酵素とも　
その発現に日内リズムがあり
ラットでもヒトでも　
夜間に高く発現します


＠摂食リズムの異常が
　脂質代謝関連酵素発現の日内リズムを狂わせる

摂食のリズムが崩壊すると
肝臓の細胞の日内リズムが崩されるので
コレステロール代謝異常が誘導され　
血中コレステロール濃度が増加します


たとえば

摂食リズムを崩壊させたラットでは

肝臓から血中への胆汁酸の排泄量が
有意に減少しており
胆汁酸の体外への排泄が減少するので
胆汁酸の原料のコレステロールが
体内に蓄積します

さらに
コレステロール異化代謝の
律速段階（胆汁酸合成の律速段階）酵素である
CYP7A1の発現のピークが　
昼に前進することにより
摂食のタイミングと酵素発現のタイミングがずれ
タイムリーで効率的な代謝が　
できなくなっています

CYP7A1遺伝子の転写を制御するのは　
時計遺伝子DBPで
摂食リズムが崩壊したラットでは
この時計遺伝子の異常が見られました

このように　
高コレステロール血症の出現には

＊摂食リズムの異常　

＊時計遺伝子の働きの異常

の双方が関与すると考えられます


＠食事内容により　
　肝臓の体内時計に乱れが生じる
　
脂質代謝は
主に肝臓で行われますが

肝臓の細胞の体内時計は　
さまざまな栄養素により調節されます



高脂肪食摂取は　
日内リズムの周期を長くし

脂肪酸分解を促進する薬剤は
それを抑えます

特に糖質　タンパク質が重要で　
一部のビタミンも関与しています



ですから　
食事内容により
肝細胞の体内時計に乱れが生じ

それにより
脂質を代謝する酵素群の出現パターンが乱れ
結果として
脂質異常症が生じるリスクが想定されます


＜糖尿病＞

2型糖尿病の患者さんでは

肝臓や脂肪組織において
インスリンの分泌に関わる
BMAL1などの時計遺伝子群の
発現量の低下や規則的なリズムの消失が
認められます




興味深いことに　そうした現象は
症状や病態が出現する以前から認められ

糖尿病になったから
起こってきた現象ではなく
発症や進展に関わっている原因である可能性が
あります


このように
肥満　糖尿病　脂質異常症などの
生活習慣病の原因に
時計遺伝子の異常が誘導する
代謝関連酵素の日内変動の異常
が深く関与している可能性が　
明らかになってきました

食事するタイミング　
いつ　何を食べるか　が
生活習慣病の発症進展の予防に重要なわけを
ご理解いただけるでしょうか？