肝臓が 
糖代謝や脂質代謝の制御に関与する
ヘパトカインというホルモン様物質を
何種類も産生していることを説明しましたが

今日は 
代謝調節に良い影響を及ぼす善玉ヘパトカイン
を紹介します

善玉ヘパトカインの代表選手は 
FGF21とSHBGです

<FGF21>

FGF21は 
主に肝臓で産生されますが

筋肉細胞脂肪組織でもわずかに産生され
マイオカインアディポカインとしての
側面も有しています

白色脂肪組織での
糖 脂質代謝を調節し 
脂質分解を抑制し

*肝内の脂肪量を減らす

インスリン抵抗性を改善する

といった作用により 
糖質 脂質の代謝を改善させる善玉です

FGF21のさまざまな作用をまとめた図

脂肪細胞から分泌される
アディポカインとしてのFGF21は
善玉アディポカインのアディポネクチンに
類似した作用を有しており

肝臓が産生するFGF21も 
同様の作用を持つと考えられています

FGF21は 
アディポネクチンより上流で
肝や骨格筋でのインスリン感受性発現などの
効果を発揮していると
推測されています

飢餓状態で脂肪から遊離され
肝に取り込まれた
遊離脂肪酸の働きで発現増加するほか

種々のストレスによっても発現が増加します

FGF21の産生を増加させる因子をまとめた図

ただ 肥満 糖尿病 NAFLDといった
インスリン抵抗性がある状態でも 
血中のFGF21は増加しています

にもかかわらず 
それらの病気のインスリン抵抗性は改善されません

おそらく 
インスリンやレプチンと同じように

FGF21も 
産生されているにもかかわらず 効果が発揮できない
抵抗性のような状態になっている可能性が
考えられています

このあたりの機序の解明が
FGF21の善玉ヘパトカインとしての臨床応用の
鍵になると思われます


<Sex hormone-binding globulin:SHBG>

SHBGは
テストステロンエストロゲンなどの
性ホルモンと結合し 
その機能を制御するタンパク質ですが

肝臓のインスリン感受性を改善する
善玉ヘパトカインであることが
明らかにされました

この善玉作用は 
上述のFGF21と異なり
善玉アディポカインのアディポネクチンとは
無関係な作用です

糖尿病や生活習慣病では 
血中SHBGは低値で

より低値だと 
糖尿病の進行が早まるとされています

さらに
肥満により低下し 
BMIとは負の相関があります

shbgの産生を制御する因子のまとめ

また血中SHBGが低いと
糖尿病や心血管病変の発症リスクが高くなる
と言われています

shbgの低下と心血管疾患発症との関連を示した図


肥満や糖尿病の病態を形成する
慢性炎症で増加する
TNFαやIL-1などの炎症性サイトカインが
SHBGの発現を低下させると考えられており

shbgの産生制御のメカニズム

肝内の脂肪沈着が増えると 
内臓脂肪量が少なくても
SHBGの発現は低下します

ですから 
NAFLDでは血中SHBG値は低い

NAFLDでのshbgの産生低下を示す図

しかも 興味深いことに
生活習慣を改善して肝内脂肪量が減ると 
SHBG発現は増加してきます

さらに アディポネクチンにより 
SHBG発現は増加します

このように 
NAFLDや糖尿病ではSHBGが低下していますが

これが原因なのか 結果なのか?

NAFLDや糖尿病だから 
SHBGが低下しているのか

SHBGが低下しているから 
NAFLDや糖尿病になるのかは

未だわかっていません

またSHBGで興味深いのは
そのオリジナルな作用である 
性ホルモンの機能制御との関連です

女性は閉経後に女性ホルモンの
エストロゲンが低下するので
糖尿病などの生活習慣病になりやすいことは
何回か説明しましたが

最近は女性ホルモンのみならず
男性ホルモンのテストステロンの
生活習慣病発症との関連
大きな注目を集めています
(この点については 近々中に詳しく説明します)

NAFLDや糖尿病でのSHBGの低下により

ホルモン作用を発揮する 
SHBGと結合していないフリータイプの
エストロゲンやテストステロンが増加し

肝臓 筋肉 脂肪などへの
性ホルモンの作用が変化することで
NAFLDや糖尿病の病態に影響するか?

shbgの動態とNAFLDや糖尿病の病態の関連を解説する図

とても興味深い点で 
今後の研究の進展が待たれます

このように
善玉ヘパトカインは
NAFLDや糖尿病では 
発現低下したり抵抗性になっていたりで
作用が発揮できていないことから

善玉ヘパトカインの補充や抵抗性解除による
新たな治療法の開発が期待されます
高橋医院