今日は 代謝調節に悪影響を及ぼす
悪玉ヘパトカインの紹介をします

<Fetuin-A>

炎症を惹起し 
インスリン抵抗性を誘導することで

糖尿病や
心筋梗塞などの心血管系疾患の発症に関わる悪玉です


Fetuin-Aのさまざまな作用をまとめた図

また 
単球や脂肪細胞からの炎症性サイトカイン産生を増強し
善玉アディポネクチンの産生を抑制します

Fetuin-Aによるアディポネクチン産生抑制を介したインスリン抵抗性誘導の図説

NAFLDでは 
血中で増加します
体脂肪の量とFetuin-Aの量は関係ありません

NAFLDと生活習慣病を結び付ける因子と
見做されています


血中Fetuin-Aの増加は 
糖尿病発症のリスク因子と考えられていて
糖尿病では血中で増加しますが
体重を減量するとFetuin-Aは減少します

また Fetuin-Aの遺伝子多型が 
糖尿病の発症に関与します

一方 生活習慣病では 
動脈硬化のマーカーと正の相関を示します

高血糖になったり 
栄養過多で血中遊離脂肪酸が増加すると
それらの刺激により 
肝臓からの産生が促進します

興味深いのは

遊離脂肪酸が
TLR4という受容体に結合するときに

Fetuin-Aが
その結合を強めるアダプター分子として働いて

単球や脂肪細胞からの炎症性サイトカインの分泌過剰
→インスリン抵抗性の誘導を
促進することです

feta1と遊離脂肪酸による炎症性サイトカイン産生増強 インスリン抵抗性誘導の機序の図示


過剰な遊離脂肪酸により
慢性炎症やインスリン抵抗性が誘導される機序
関与しているかもしれません

<Selenoprotein P:SeP>

骨格筋や肝臓での
インスリンのシグナル伝達を障害して
インスリン抵抗性を誘導し 
糖尿病などの原因となる悪玉です

sep1のさまざまな作用をまとめた図

生理的な状態では 
インスリンにより
肝臓のSePの遺伝子は発現抑制されていますが

空腹時でインスリンが存在しなくなると 
SePは発現するようになり
インスリン抵抗性を誘導することで
低血糖になるのを防ぎます

つまり 生理的な状態では
インスリンとSePが協調して血糖レベルを
維持しているわけです

しかし 
肝臓がNAFLDになると
肝臓ではインスリン抵抗性が存在するため
インスリンによる抑制がとれて
発現が増加します

sepの過剰産生と糖尿病発症との関連を解説する図

実際に 
NAFLDや内臓肥満では 
血中SePが増加し

糖尿病でも増加して
インスリン抵抗性を増強します

NAFLDでのSEP産生増大とインスリン抵抗性誘導の関連を示す図

また 善玉アデイポカインのアディポネクチンの
産生を抑制します

NASHを悪化させる要因のひとつである
小胞体ストレスでも
SePの発現が誘導されるので 
悪循環が形成されてしまいます

一方 VEGFという
血管増殖因子による血管新生を抑制するので

糖尿病の合併症の血管病変の進行を助長するという
別の悪玉作用も有しています

sepによるVEGF産生抑制を示すグラフ

<LECT2>

骨格筋に選択的に作用して 
インスリン抵抗性を誘導するとともに
NAFLDや動脈硬化の病態を促進させる悪玉です

肥満の方やNAFLDの方では 
血中LECT2値は高値
BMIやインスリン抵抗性の程度と 
正の相関を示します

lect2値とBMIの正の相関を示すグラフ

エネルギー過剰状態で発現が上昇する
飽食応答ヘパトカインで

細胞内の栄養状態が飢餓になると
発現してくるAMPキナーゼにより
LECT2の発現は低下しますが

栄養過多でエネルギーが過剰になると 
AMPキナーゼが不活化されるので
LECT2の発現が増加してきて
インスリン抵抗性の誘導といった悪さをします


このように
悪玉ヘパトカインの多くは
栄養過多の状態で発現が誘導され 
その悪玉ぶりを発揮します

また
NAFLDになることで
発現増加してしまうものもあります

NAFLDや糖尿病の患者さんの血中で
高値を示すものが多く

インスリン抵抗性の誘導
善玉アディポカインの
アディポネクチンの産生抑制により

まさにNAFLDと他の生活習慣病をリンクさせる因子です

将来は 悪玉ヘパトカインを制御できる物質が
NAFLDや糖尿病の新たな治療薬として
登場するかもしれません

研究の発展が楽しみです
高橋医院