薬物性肝障害について知るには
肝臓で薬がどのように代謝されるかを 
理解する必要があります

薬物のほとんどが肝臓で代謝されるので
薬物性肝障害は起こりやすい

肝臓で分解される薬物
<肝臓で2段階で行われる薬物代謝>

肝臓での薬物代謝反応は 
2段階に分かれて行われます

@第1相反応

第1相反応では

薬物は肝臓に存在する
薬物代謝酵素シトクロムP450(CYP)により代謝され
活性代謝物が生成されます

あとで詳しく解説しますが
この活性代謝物が 
肝障害を引き起こす 体にとって有害な物質です

ですから 肝臓には
活性代謝物を分解する仕組みが備わっています

@第2相反応

それが第2相反応
第1相で生成された活性代謝物 
肝臓内の解毒機構により処理されて
水に溶ける形になり 
尿中や胆汁中に排泄されます

解毒は抱合反応と呼ばれ
活性代謝物に
硫酸 酢酸 グルタチオン グルクロン酸などの
内因性の物質が付加・抱合され 
排泄されやすくなります

薬物代謝のシトクロムによる第1相反応 縫合反応による第2相反応 の説明

<肝障害を引き起こす活性代謝物>

繰り返しになりますが
実際に肝障害を起こすのは 
第1相で生成された活性代謝物です

活性代謝物は 
何種類かありますが 代表的なものは

*酸化的代謝で生ずる求電子物質

*還元的代謝で生ずるフリーラジカル代謝物

です

薬物の活性代謝物の求電子物質 フリーラジカル代謝物が産生されるプロセスの図示

@求電子物質

肝細胞内のタンパク質
システイン残基のSH基 
リジン残基のNH2基
などに共有結合して
障害を与えます

またDNAにも結合して
変異を起こさせます


@フリーラジカル代謝物

活性酸素(ROS)により 
肝細胞の膜の脂質過酸化反応を惹起して
障害を与えます

これらの活性代謝物は 
主に細胞内のミトコンドリアを痛めつけるため 
肝細胞が機能しなくなり 
肝障害が起きてしまいます

活性酸素などによる
ミトコンドリアの障害は
老化にもつながる重要な現象なので 
改めて詳しく解説します

活性代謝物により肝障害が生じる過程の図示

さて 
薬物を過剰に服用して 
第1相で活性代謝物が過剰に生成されたり

次回に説明する代謝性特異体質のため 
薬物代謝酵素の働きに異常があり
第2相の解毒機構で活性代謝物が適切に処理されない
肝細胞内に有害な活性代謝物が残存してしまいます

そして 過剰な活性代謝物が 
薬物性肝障害を起こすわけです

薬物性肝障害が生じるメカニズムを
なんとなくイメージしていただくことができましたか?

こうしたことを理解したうえで
次回は薬物性肝障害のタイプと発症機序について
説明します
高橋医院